頭頸鱗癌（HNSCC）是全球第六大癌癥，盡管當(dāng)前治療手段持續(xù)改進(jìn)，但患者的預(yù)后仍受限于腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性與復(fù)雜性。為突破這一瓶頸，亟需從多維度、多層次深入解析該疾病發(fā)生與進(jìn)展的分子機(jī)制。日前，金沙js1005線路醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科何悅教授團(tuán)隊(duì)在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science，影響因子14.3）發(fā)表題為《Plac1+腫瘤細(xì)胞-Treg互作促進(jìn)頭頸鱗癌發(fā)生與進(jìn)展》的研究論文。該研究通過(guò)整合臨床樣本分析、單細(xì)胞測(cè)序、基因編輯小鼠及自發(fā)成瘤模型，首次揭示頭頸鱗癌細(xì)胞關(guān)鍵亞群（Plac1+腫瘤細(xì)胞）與免疫抑制細(xì)胞（Treg）構(gòu)成促癌環(huán)路，為頭頸鱗癌進(jìn)展的分子機(jī)理提供了新的思路，并有助于頭頸鱗癌個(gè)性化治療策略的開(kāi)發(fā)。

癌/睪丸抗原（CTA）家族基因局限表達(dá)于生殖系統(tǒng)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，并在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。何悅教授團(tuán)隊(duì)整合單細(xì)胞及bulk轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，篩選得到胎盤(pán)特異性蛋白1（Plac1）在頭頸鱗癌中特異性表達(dá)。進(jìn)一步鑒定出，轉(zhuǎn)錄因子SP1調(diào)控Plac1在腫瘤組織中的表達(dá)，并通過(guò)臨床樣本驗(yàn)證、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、小鼠皮下成瘤、原位成瘤，以及上皮細(xì)胞條件性敲除Plac1的轉(zhuǎn)基因小鼠自發(fā)成瘤模型，發(fā)現(xiàn)Plac1表達(dá)介導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體內(nèi)吞與再循環(huán)，從而增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路活性以促進(jìn)頭頸鱗癌進(jìn)展。同時(shí)，Plac1+腫瘤細(xì)胞通過(guò)CXCL11/CXCR3軸招募CD4+ T細(xì)胞，并通過(guò)PVR/TIGIT軸誘導(dǎo)Treg分化，而Treg反過(guò)來(lái)借由LTA/LTBR作用于Plac1+腫瘤細(xì)胞，構(gòu)成腫瘤細(xì)胞-免疫微環(huán)境互作的促癌環(huán)路。

本研究的核心發(fā)現(xiàn)，揭示了關(guān)鍵基因Plac1在頭頸鱗癌中的直接促癌作用與塑造免疫抑制微環(huán)境的間接促癌機(jī)理。Plac1可作為頭頸鱗癌細(xì)胞的治療靶點(diǎn)，靶向Plac1+腫瘤細(xì)胞也可與免疫治療結(jié)合，重塑免疫抑制微環(huán)境，這為頭頸鱗癌精準(zhǔn)化治療奠定了理論基礎(chǔ)。

本研究由國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市衛(wèi)健委衛(wèi)生健康領(lǐng)軍人才計(jì)劃、上海申康醫(yī)院發(fā)展中心、金沙js1005線路醫(yī)學(xué)院聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目、上海九院生物樣本庫(kù)項(xiàng)目、原創(chuàng)探索項(xiàng)目共同資助。金沙js1005線路醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科何悅教授為本文通訊作者，口腔頜面頭頸腫瘤科在讀博士生孟瀟妍為本文第一作者，劉忠龍醫(yī)師、趙璐博士后為共同第一作者。

論文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202417312